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血液、抗血小板・抗凝固薬

プラビックス、エフィエント、ブリリンタの比較、違い、特徴

クロピドグレル(プラビックス®)、プラスグレル(エフィエント®)、チカグレロル(ブリリンタ®)は、活性代謝物への代謝過程、CYP2C19の影響受けやすさ、作用点のADP受容体(P2Y12受容体)への結合などに違いがあります。

 

活性代謝物への代謝過程

クロピドグレルはCYPで2回代謝されることで活性代謝物になります。

一方、プラスグレルは最初にエステラーゼにより代謝され、その後でCYPにより代謝されて活性代謝物となります。

エステラーゼはCYPより代謝スピードが速いため、クロピドグレルよりもプラスグレルの方が活性代謝物の産生効率が高く、そして効果発現が早いです。

このようにクロピドグレルとプラスグレルはプロドラッグなのに対し、チカグレロルはそれ自体が活性を持っているため代謝活性化を必要とせず、内服後速やかに抗血小板作用の効果を発現します
その反面、作用の持続時間が短いため、チカグレロルは1日2回の服用が必要です。

ちなみに、クロピドグレルとプラスグレルは1日1回の服用です。

●クロピドグレルとプラスグレルはプロドラッグ。
●効果の早さはプラスグレル>クロピドグレル。
●チカグレロルはそれ自体が活性を持つため効果が早い。
●クロピドグレルとプラスグレルは1日1回服用。
●チカグレロルは1日2回服用。

 

 

CYP2C19の影響受けやすさ

クロピドグレルは主にCYP2C19により活性代謝物に代謝されて効果がでます。

このCYP2C19には遺伝子多型が存在し、日本人の約15%はCYP2C19活性が著しく低下しているpoor metabolizer(PM)と言われています。
そのため、日本人の15%の人はクロピドグレルの効果が不十分となる可能性があります。

クロピドグレルの効果には個人差がある一方で、プラスグレルとチカグレロルはCYP2C19の代謝をほとんど受けないため、個人差が生じにくいという特徴があります。

●クロピドグレルの効果には個人差がある。
●プラスグレルとチカグレロルの効果には個人差が少ない。

 

ADP受容体(P2Y12受容体)への結合

クロピドグレル、プラスグレル、チガグレロルは血小板のADP受容体(P2Y12受容体)に結合して血小板凝集作用を阻害します。

このうちクロピドグレル、プラスグレルは「不可逆的に結合」をするのに対し、チカグレロルは「可逆的な結合」をします。

このため、チカグレロルは他の2剤よりも投与中止後による作用の消失(=血小板機能の回復)が早いです。

手術前の休薬期間の目安

クロピドグレル 14日以上
プラスグレル 14日以上
チカグレロル 5日以上

 

チカグレロルの作用の消失は、他の2剤より早い。
●休薬期間の目安はチカグレロルが5日、クロピドグレル、プラスグレルは14日以上。

 

食事の影響

クロピドグレルは、国内第I相臨床試験において絶食投与時に消化器症状がみられたので、空腹時の投与は避けることが望ましいとされています。

プラスグレルを空腹時に服用すると、食後と比較して、活性代謝物のCmaxが約3.3倍に増加しました(ただし、AUCに顕著な差はなし)。
そのため、空腹時の服用は避けることが望ましいとなっています。

チカグレロルは食事による大きな影響はなく、服用タイミングの指定はありません。

●クロピドグレルとプラスグレルは食後服用が推奨。
●チカグレロルは食前・食後どちらでもOK

 

 

3剤の共通点

経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される虚血性心疾患に使用する場合は、3剤とも低用量アスピリンと併用します。

ただし、チカグレロル(ブリリンタ®)の使用条件には注意が必要。
2021年1月時点では、
「アスピリンを含む抗血小板剤2剤併用療法が適切である場合で、かつ、アスピリンと併用する他の抗血小板剤の投与が困難な場合に限る」
となっており、第一選択薬ではありません。

なお、2020年12月8日、プラビックス®とエフィエント®の添付文書が以下のように改訂されました(赤線部分が追加)。

プラビックス®:
経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される虚血性心疾患の場合
抗血小板薬二剤併用療法期間は、アスピリン(81~100mg/日)と併用すること。抗血小板薬二剤併用療法期間終了後の投与方法については、国内外の最新のガイドライン等を参考にすること。

エフィエント®:
抗血小板薬二剤併用療法期間は、アスピリン(81~100mg/日、なお初回負荷投与では324mgまで)と併用すること。抗血小板薬二剤併用療法期間終了後の投与方法については、国内外の最新のガイドライン等を参考にすること。

つまり、二剤併用療法期間終了後はプラビックス®、エフィエント®の単独投与ができる場合があるということです。詳細は添付文書と「2020 年 JCS ガイドライン フォーカスアップデート版(冠動脈疾患患者における抗血栓療法ガイドライン)」で確認をしてください。

ちなみに、抗血小板薬2剤併用療法はDAPT(dual antiplatelet therapy)と呼ぶこともあります。
DAPTにより心血管イベントを抑制することが期待できますが、6カ月未満の短期DAPTと、1年を超える長期DAPTを比較したメタ解析(BMJ.2019;365:l2222.)では、両群で心血管死には差がなかったという報告がされています。

このようなことから、上記ガイドラインではリスクに応じて1~3カ月または3~12カ月のDAPTを続けたのち、アスピリン or P2Y12阻害薬単剤の投与を推奨しています。
下の表は同ガイドラインより。

●PCIの適応時、ブリリンタ®はアスピリンと併用(必須)。
●プラビックス®とエフィエント®は、最初はアスピリンと併用するが、場合によっては併用をしなくてもよいこともある。

 

 

3剤の適応の違い

3剤とも心臓領域の適応がありますが、2020年12月時点では、クロピドグレルのみが「虚血性血管障害(心原性脳塞栓症を除く)後の再発抑制」と「末梢動脈疾患における血栓・塞栓形成の抑制」にも適応があります。

●クロピドグレル:心臓、脳、末梢(足など)の領域に適応あり。
●プラスグレルとチカグレロル:心臓領域のみに適応。

 

参考:
各添付文書
福岡県薬剤師会 質疑応答

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