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血液、抗血小板・抗凝固薬

白色血栓と赤色血栓に対する、抗血小板薬と抗凝固薬の使い方

抗血栓薬は抗血小板薬と抗凝固薬の2種類に大別でき、ターゲットにする血栓(白色血栓、赤色血栓)の種類によって使い分けます。

止血の仕組みと血栓について

1次止血
傷ついた血管に血小板が即座に集まり、凝集塊を形成し傷口を塞ぎます。

2次止血
1次止血で作られた血小板の凝集塊はそのままでは不安定です。
そのため、1次止血の後には凝固因子の関与によりフィブリンが作られ、フィブリンが血小板の塊を覆い、よりしっかりと傷口の止血をします。

1次止血で作られた塊が血栓となる場合、血小板主体の白色血栓となります。

2次止血の時にできる血栓はフィブリンと赤血球が中心で、赤色血栓と呼ばれています。

動脈は血流が速く、フィブリンを形成する凝固因子が流されやすいです。
そのため、動脈にできる血栓は1次止血の際に作られる血小板主体の白色血栓となります。

逆に、静脈は血流が遅いため、2次止血のフィブリンと赤血球中心の血栓まで反応が進み、赤色血栓ができやすくなります

 

白色血栓と赤色血栓について

白色血栓
<血栓ができやすい部位>
血流の早い動脈。
血小板が関与。

<白色血栓が強く影響する代表的な疾患>
●狭心症
●心筋梗塞
●非心原性脳梗塞(アテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞)
●慢性動脈閉塞症

<白色血栓の予防薬>
抗血小板薬

赤色血栓
<血栓ができやすい部位>
血流の遅い静脈や血流が滞っているところ。
凝固系が関与。脱水は凝固反応を亢進。

<赤色血栓が強く影響する代表的な疾患>
●心房細動患者における虚血性脳卒中
●深部静脈血栓症

<赤色血栓の予防薬>
抗凝固薬

白色血栓:動脈にできやすく、血小板が関与 → 抗血小板薬で治療
赤色血栓:静脈にできやすく、凝固系が関与 → 抗凝固薬で治療



主な抗血小板薬と抗凝固薬の種類、適応症について

<抗血小板薬>

アスピリン(商品名バファリン配合錠、バイアスピリン)
<作用機序>
低用量アスピリンは、血小板のシクロオキシゲナーゼ1(COX—1)を不可逆的に阻害して、血小板のトロンボキサンA2(TXA2)の産生を抑制することにより、血小板の凝集を抑制します。

<適応>
下記疾患における血栓・塞栓形成の抑制
①狭心症(慢性安定狭心症,不安定狭心症)
②心筋梗塞
③虚血性脳血管障害(一過性脳虚血発作(TIA),脳梗塞)
④冠動脈バイパス術(CABG)あるいは経皮経管冠動脈形成術(PTCA)施行後における血栓・塞栓形成の抑制
⑤川崎病(川崎病による心血管後遺症を含む)

<特徴、その他>
バイアスピリン錠は胃腸障害を軽減するため腸溶錠に加工されているため、通常はすりつぶしたり、かみ砕いて服用してはいけません。
ただし、急性心筋梗塞や脳梗塞急性期の初期治療では効果がすぐ出てほしいので、初回投与時はすりつぶしたり、かみ砕いて服用すること、となっています。

意外なことに、アスピリンには大腸がん予防効果があることが国内外で行われた複数のランダム化比較試験(RCT)で確認されており、今後実用化されるかもしれません。

 

シロスタゾール(商品名プレタール)
<作用機序>
血小板と血管平滑筋のPDE(ホスホジエステラーゼ)3活性を選択的に阻害しcAMP濃度を上昇させることで、抗血小板作用と血管拡張作用を発揮します。

<適応>
①慢性動脈閉塞症に基づく潰瘍、疼痛及び冷感等の虚血性諸症状の改善
②脳梗塞(心原性脳塞栓症を除く)発症後の再発抑制

<特徴、その他>
脳梗塞再発のリスクを40.3%軽減させた報告があります(IFより)。

サブスタンスPの合成低下を抑制し、嚥下機能を改善する効果があるので、誤嚥性肺炎の予防に適応外で使用されることがあります。

 

クロピドグレル(商品名プラビックス)
<作用機序>
生体内で活性代謝物に変換された後、不可逆的に血小板のアデノシン二リン酸(ADP)受容体(P2Y12受容体)に作用し、ADPの結合を阻害することにより、血小板の活性化に基づく血小板凝集を抑制します。

<適応>
①虚血性脳血管障害(心原性脳塞栓症を除く)後の再発抑制
②経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される下記の虚血性心疾患
ⅰ)急性冠症候群(不安定狭心症、非ST上昇心筋梗塞、ST上昇心筋梗塞)
ⅱ)安定狭心症、陳旧性心筋梗塞
③末梢動脈疾患における血栓・塞栓形成の抑制

<特徴、その他>
経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される虚血性心疾患の場合は、低用量アスピリン(81~100mg/日)と併用します。

主にCYP2C19により活性代謝物に代謝されます。
日本人の約15%はCYP2C19活性が著しく低下しているpoor metabolizerと言われており、クロピドグレルの効果に個人差が出る可能性があります。

クロピドグレルのグルクロン酸抱合体は強力なCYP2C8阻害薬で、主にCYP2C8で代謝されるレグパリニド(商品名シュアポスト)のCmaxおよびAUCを上昇させるの、両者の併用には注意が必要です1)

シュアポスト®のインタビューフォームより
健康成人(外国人)に、クロピドグレル(1 日1 回3 日間、1 日目300mg、2~3 日目75mg)を投与し、1 日目と3 日目に本剤(0.25mg)を併用したとき、レパグリニドのCmax 及びAUC0-∞は、本剤を単独投与したときと比較して1 日目は2.5 及び5.1 倍、3 日目は2.0 及び3.9 倍に増加した。また、t1/2は1.4 及び1.2 倍であった2)

参考:
1)Clin Pharmacol Ther. 2014 Oct;96(4):498-507. 


プラスグレル(商品名エフィエント)
<作用機序>
生体内で活性代謝物に変換された後、血小板のアデノシン二リン酸(ADP)受容体(P2Y12受容体)を、選択的かつ非可逆的に阻害することで血小板凝集を抑制します。

<適応>
経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される下記の虚血性心疾患
①急性冠症候群(不安定狭心症、非ST上昇心筋梗塞、ST上昇心筋梗塞)
②安定狭心症、陳旧性心筋梗塞

<特徴、その他>
国産初のADP 受容体阻害剤で、2015年11月から発売されています。

低用量アスピリン(81~100mg)と併用して使用します。

空腹時に服用すると、食後と比較して、活性代謝物のCmaxが約3.3倍に増加しました(ただし、AUCに顕著な差はなし)。そのため、空腹時の服用は避けることが望ましいとなっています(添付文書より)。

 

チカグレロル(商品名ブリリンタ)
<作用機序>
血小板のアデノシン二リン酸(ADP)受容体(P2Y12受容体)に対して、選択的、直接的かつ可逆的な拮抗作用があり、ADPによる血小板凝集を抑制します。

<適応>
ブリリンタ錠90mg
経皮的冠動脈形成術(PCI)が適用される急性冠症候群(不安定狭心症、非ST上昇心筋梗塞、ST上昇心筋梗塞)。
ただし、アスピリンを含む抗血小板剤2剤併用療法が適切である場合で、かつ、アスピリンと併用する他の抗血小板剤の投与が困難な場合に限る

ブリリンタ錠60mg
以下のリスク因子を1つ以上有する陳旧性心筋梗塞のうち、アテローム血栓症の発現リスクが特に高い場合

リスク因子:65歳以上、薬物療法を必要とする糖尿病、2回以上の心筋梗塞の既往、血管造影で確認された多枝病変を有する冠動脈疾患、又は末期でない慢性の腎機能障害

<特徴、その他>
日本では2017年2月から発売されています。

低用量アスピリン(81~100mg)と併用して使用します。

急性冠症候群に使用するときは、クロピドグレル(商品名プラビックス)などが副作用の発現で使用できない場合に限ります。そのため、チカグレロルを最初から使用することはできません。

次の薬剤との併用は禁忌です。
強いCYP3A阻害剤
イトラコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、ネルフィナビル、サキナビル、リトナビル、テラプレビル、インジナビル、コビシスタットを含む薬剤

強いCYP3A誘導剤
リファンピシン、リファブチン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、セイヨウオトギリソウ含有食品

関連情報
●クロピドグレル(商品名プラビックス)、プラスグレル(商品名エフィエント)、チカグレロル(商品名ブリリンタ)の違いとは?

 

<抗凝固薬>
ワルファリン(商品名ワーファリン)
<作用機序>
ビタミンK作用に拮抗し、肝臓におけるビタミンK依存性血液凝固因子(プロトロンビン、第VII、第IX、及び第X因子)の生合成を抑制して、抗凝固作用を発揮します。

<適応>
血栓塞栓症(静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、緩徐に進行する脳血栓症等)の治療及び予防


ダビガトラン(商品名プラザキサ)
<作用機序>
トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンにする反応に関わる重要な酵素で、止血作用・血栓形成の中心的な役割を果たします。
直接トロンビン阻害剤である本剤は、トロンビンの活性を直接・選択的に・可逆的に阻害し、抗凝固作用を発揮します。

<適応>
非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制

リバーロキサバン(商品名イグザレルト)
<作用機序>
血液凝固因子の第Xa因子を選択的かつ直接的に阻害します。
この反応により間接的にトロンビン産生が抑制され、抗凝固作用を発揮します。

<適応>
①非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制
②深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制

アピキサバン(商品名エリキュース)
<作用機序>
血液凝固因子の第Xa因子を選択的かつ直接的に阻害します。
この反応により間接的にトロンビン産生が抑制され、抗凝固作用を発揮します。

<適応>
①非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制
②静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症)の治療及び再発抑制

エドキサバン(商品名リクシアナ)
<作用機序>
血液凝固因子の第Xa因子を選択的かつ直接的に阻害します。
この反応により間接的にトロンビン産生が抑制され、抗凝固作用を発揮します。

<適応>
①非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制
②静脈血栓塞栓症(深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症)の治療及び再発抑制
③下記の下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制
膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術

 

関連情報
●腎機能低下時の抗凝固薬の使い方:ワーファリンとDOAC(プラザキサ、イグザレルト、エリキュース、リクシアナ)

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