酸化マグネシウム、プルゼニド、アミティーザ、リンゼス、グーフィス、スインプロイクの違い、比較。作用機序は？

下剤の種類とエビデンスと推奨度

慢性便秘症診療ガイドライン2017ガイドラインでは、
治療薬のエビデンスの質をA～D、推奨度を「強い推奨」か「弱い推奨」で評価しています。

内服療法のうち「エビデンスの質A」、「強い推奨」で、慢性便秘症に有用であり使用を推奨するとされたのは、「浸透圧性下剤」と「上皮機能変容薬」の2種類です。

浸透圧性下剤：エビデンスの質A、強い推奨

1)塩類下剤
酸化マグネシウム

2)糖類下剤
ラクツロース（商品名モニラック、ラグノスNF経口ゼリー）

3)浸潤性下剤
ジオクチルソジウムスルホサクシネートと
カサンスラノールを含有（商品名ビーマス、ベンコール）

上皮機能変容薬：エビデンスの質A、強い推奨

1)クロライドチャネルアクチベーター
ルビプロストン（商品名アミティーザ）：食後服用

2) グアニル酸シクラーゼC受容体アゴニスト
リナクロチド（商品名リンゼス）：食前服用

刺激性下剤：エビデンスの質B、弱い推奨

センノシド（商品名プルゼニド）
センナ（商品名アローゼン）
ピコスルファートナトリウム（商品名ラキソベロン）

消化管運動賦活薬：エビデンスの質A、弱い推奨

５－HT4受容体刺激薬
モサプリド（商品名ガスモチン）注意：便秘の適応はなし

膨張性下剤、漢方薬、坐薬、浣腸：エビデンスの質C、弱い推奨

膨張性下剤
ポリカルボフィルカルシウム（商品名コロネル、ポリフル）

漢方
大黄甘草湯、麻子仁丸、大建中湯（便秘の適応なし）

坐薬
商品名：新レシカルボン、テレミンソフト

浣腸
グリセリン浣腸

参考：慢性便秘症診療ガイドライン2017ガイドライン。

ガイドラインには記載はありませんが、次の下剤も新しく出てきました。

胆汁酸トランスポーター阻害薬

エロビキシバット（商品名グーフィス）
2018年4月から発売されています。

末梢性μオピオイド受容体拮抗薬

ナルデメジン（商品名スインプロイク）
日本発で新機序のオピオイド誘発性便秘治療薬です。
2017年6月から発売されています。

新規の浸透圧性下剤

商品名　モビコール配合内用剤
2018年11月から発売されています。

各下剤の特徴

酸化マグネシウム

＜適応＞
便秘症

＜作用機序＞
酸化マグネシウム（MgO）は腸内で重炭酸塩となり、腸内の浸透圧を高めて腸内腔へ水分を引き寄せます。
これにより、腸内容物が軟化するとともに腸管内容物が膨張し、腸管に拡張刺激を与え、排便を促します。

＜特徴＞
浸透圧性下剤で、便が固い人に向いている薬剤です。
便秘といえば酸化マグネシウムというぐらい、日本では多くの便秘症に使用されています。
服用時の水分摂取量が多いと効果がより期待できると考えられています。
酸化マグネシウムは胃酸と膵液で活性化する必要があるため、H₂ブロッカーやPPIを内服中の人や、胃切除後の人には効果が低いです。

反応式
MgO＋2HCl → MgCl₂＋H₂O
MgCl₂＋2NaHCO₃→ Mg(HCO₃)₂＋2NaCl
その後Mg(HCO₃)₂は MgCO₃となり、効果を発揮します。

ラットを用いた試験では、服用後約4～8時間くらいで排便が見られます（酸化マグネシウム「ヨシダ」のIFより）。ヒトでのデータは見つかりませんでしたが、経験的に8時間前後くらいではないかと思われます。

高マグネシウム血症を起こすことがあるため、定期的なマグネシウムの測定が推奨されています。特に注意した方がいい人は、高齢者、腎機能が低下している人です。

高マグネシウム血症の初期症状（嘔吐、徐脈、筋力低下、傾眠等）症状が見られた場合は服用を中止、医療機関に受診するよう患者に説明する必要があります。

　酸化マグネシウムについては，昭和25年から便秘症や制酸剤などとして広く使用されており，関連企業による平成25年の推定使用患者数は約1,000万人です。
　酸化マグネシウムによる高マグネシウム血症は，平成24年４月から平成27年６月までに29例（うち死亡４例）報告され，このうち19例（うち死亡１例）は酸化マグネシウムの服用と因果関係が否定できない症例でした。
参考：医薬品・医療機器等安全性情報No328

活性型V.D3製剤は腸管でのマグネシウムの吸収を促進させると考えられ、高マグネシウム血症が現れるおそれがあるので、併用時は念のため注意です。

ラクツロース（商品名モニラック、ラグノス）

＜適応＞
モニラックシロップ^®●小児における便秘の改善
●産婦人科術後の排ガス・排便の促進

ラグノスNF経口ゼリー^®●慢性便秘症
●産婦人科術後の排ガス・排便の促進

＜作用機序＞
2糖類であるラクツロースは、経口投与されると大部分が消化・吸収されずに下部消化管に達します。そして、腸管内容物の浸透圧を高め、腸管内への水分分泌等を促進することで、緩下作用を発揮します。

また、ラクツロースは大腸で腸内細菌により分解されて有機酸（乳酸、酪酸等）が生成され、腸管の蠕動運動を亢進させるとともに浸透圧性の緩下作用を示します。

つまり、「ラクツロース」と「ラクツロースが分解されてできる有機酸」により効果が出ます。

＜特徴＞
浸透圧性下剤で、便が固い人に向いている薬剤です。

ラットを用いた試験では、服用後約8時間くらいまでに排便が見られ、投与量が多い方がその時間は短縮されました（ラグノスNF経口ゼリー®のIFより）。
作用発現時間に関するヒトでのデータは見つかりませんでした。

ラクツロースが分解されてできる有機酸は腸管内pHを低下させ、アンモニア産生菌の発育を抑制します。これにより、アンモニア吸収が抑制され、血中アンモニア濃度低下作用を示すため、高アンモニア血症の治療にも使用されます。

αグルコシダーゼ阻害剤（α‐GI）との併用には注意が必要です。
ラクツロースと、α‐GIにより増加する未消化多糖類は共に腸内細菌で分解されるため、併用すると腸内ガスの発生や下痢等が増加する可能性があります。

ビーマス配合錠、ベンコール配合錠

＜適応＞
便秘症

＜作用機序＞
含有する次の2つの成分により、効率的に排便を促します。

ジオクチルソジウムスルホサクシネート
陰イオン性界面活性剤です。便の表面張力を低下させ、水分と脂肪性物質との撹拌を容易にすることで便を柔らかくし、排便を容易にします。

カサンスラノール
アントラキノン緩下薬に分類される、刺激性の緩下薬です。
腸を刺激することで排便を促します。

＜特徴＞
浸透圧性下剤に分類されますが、刺激性の緩下薬を含んでいるため、連用により耐性の上昇が起こるので、長期連用を避けることになっています。
作用発現時間に関する資料は見つかりませんでした。

ルビプロストン（商品名アミティーザ）

＜適応＞
慢性便秘症

＜作用機序＞
小腸上皮に存在する ClC‐2 クロライドチャネルを活性化し、腸管内への水分分泌を促進します。これにより便は柔らかくなり、腸管内の輸送も高まり自然な排便が促進されます（IF参考）。

＜特徴＞
上皮機能変容薬に分類されます。
日本では2012年11月から発売された、世界初のクロライドチャネルアクチベーターです。
約60%の患者で24 時間以内に自発排便が認められています（参考IF）。

また、第III相プラセボ対照二重盲検比較試験によると、初回排便までの時間の中央値はプラセボ群約28.8時間、ルビプロストン群約13.1時間でした（参考添付文書）。

1回24μgを1日2回、朝・夕「食後」に服用しますが、症状により「適宜減量」します。
空腹時に服用すると、悪心（吐き気、むかむか）が出やすくなるため、食前や空腹時は避けます。食後に服用することで、吐き気が出にくくなります。
なお、若年女性で悪心が生じやすいそうです。
1日1回服用時は、食事量が多いとされる夕食後の方が吐き気を抑えることを期待できると考えられます。

妊婦には禁忌です。
血中濃度が上昇するおそれがあるため、中等度又は重度の肝機能障害（Child-Pugh分類クラスB又はC）や、重度の腎機能障害のある患者では、1日1回から開始します。

リナクロチド（商品名リンゼス）

＜適応＞
便秘型過敏性腸症候群
慢性便秘症

＜作用機序＞
腸管の管腔表面に存在するGC－C 受容体を活性化し、細胞内のcGMP濃度を増加させ、腸管内の水分分泌と腸管輸送能を促進させます。
さらに、ストレスや大腸炎によって引き起こされる大腸痛覚過敏を抑制します。
これらの大腸機能促進作用及び痛覚過敏改善作用が、排便異常並びに腹痛・腹部不快感の改善に寄与していると考えられています（IF参考）。

＜特徴＞
上皮機能変容薬に分類されます。
2017年3月から発売された、グアニル酸シクラーゼC受容体アゴニストです。
2018年8月に慢性便秘症の適応が追加されました。

24 時間以内に自発排便があった割合はプラセボ群よりも多く、統計的に有意な差が見られました（IF参考）。

0.5mg（症状により0.25mgに減量）を1日1回、食前に服用します。
食後に投与すると、食前投与した時に比べて、反復投与による薬力学的な変化（便形状スコア、排便頻度及びいきみの重症度スコアの変化）が大きく、下痢（軟便を含む）の発現率が高いことが示されているため、食前に服用します（IF参考）。

他の下剤にはない特徴として、求心性神経の痛覚過敏も併せて改善することです。
便秘に伴う腹痛や腹部不快感のある患者に効果が期待できます。

☆上皮機能変容薬のルビプロストン（商品名アミティーザ）、リナクロチド（商品名リンゼス）は効き目が強いので、様子を見ながら用量を調節する必要があります。

センノシド（商品名プルゼニド）

＜適応＞
便秘症。通常1日1回1～2錠。最高4錠まで。

＜作用機序＞
センノシドが大腸に到達すると、腸内細菌の作用でレインアンスロンが生成されます。これにより大腸粘膜下のアウエルバッハ神経叢が刺激を受け、蠕動運動が亢進し、排便が促されます。

＜特徴＞
刺激性下剤に分類されます。
センノシドの作用は通常投与後8～10時間で発現するので（添付文書より）、寝る前に服用すると起床時に効果が得られます。
よく処方される薬剤ですが、連用により耐性が生じるため、頓用が原則です。

センナ・センナジツ（商品名アローゼン顆粒）

＜適応症＞
便秘

＜作用機序＞
センナ・センナジツの主成分はセンノシドで、上記プルゼニド^®と同じ作用機序です。

＜特徴＞
刺激性下剤に分類されます。
作用は8～10時間で発現します（IFより）。

プルゼニド®とアローゼン®の等価換算についての考察

プルゼニド®：1錠中にセンノシドA・Bを12mg含有。

アローゼン®：1g中にセンノシドA・Bを10～20mg含有（IFより）。

ということは、あくまでも目安ですが

プルゼニド^®1錠 ≒ アローゼン^®0.6g～1.2gになります。

現場では、
プルゼニド^®1錠≒アローゼン^®1gと覚えておくとよいかもしれません。

ピコスルファートナトリウム（商品名ラキソベロン）

＜適応＞
便秘症

＜作用機序＞
ピコスルファートナトリウムは大腸細菌叢由来の酵素アリルスルファターゼにより加水分解され、活性型のジフェノール体となります。ジフェノール体は、腸管蠕動運動の亢進作用と水分吸収阻害作用により排便を促します（IFより）。

＜特徴＞
刺激性下剤に分類されます。
錠剤と内用液があり、内用液は年齢6か月以下の小児にも使用可能です。
また、内用液は症状に応じた微量調節が可能で、過量服用を防ぐことができます。
効果発現時間は服用後9～12時間でみられることが多いです（IFより）。

ラキソベロン®内用液は1本（10ml）で何滴使えますか？
錠剤１錠に相当する滴数は？

ラキソベロン®内用液は、15滴＝1ml＝7.5mgです。
1本10mlですので、約150滴使うことができます。

また、5滴＝2.5mgですので、
ラキソベロン錠^®2.5mg 1錠＝ラキソベロン®内用液5滴に相当します。

☆プルゼニド^®、アローゼン^®、ラキソベロン^®は刺激性下剤のため、連用すると腸が刺激になれていき耐性が生じてしまいます。
そのため、連用は避けて頓服で使用するのが望ましい薬剤です。

エロビキシバット（商品名グーフィス）

＜適応＞
慢性便秘症

＜作用機序＞
エロビキシバットは回腸末端部の胆汁酸トランスポーター(IBAT：ileal bile acid transporter)を阻害し、胆汁酸の再吸収を抑制することで、大腸内に流入する胆汁酸の量を増加させます。
大腸に流入した胆汁酸は、水分分泌と大腸運動を促進し排便効果を促します。

そもそも胆汁酸とは？

胆汁酸は食物の脂肪の吸収に必要な物質で、肝臓でコレステロールから合成され、胆汁の主成分として胆嚢・胆管を経て十二指腸に分泌されます。

分泌された胆汁酸の約95％は小腸で再吸収され、門脈を経由して肝臓に戻り再び胆汁中に分泌されます。これを腸肝循環と言います。

再吸収されなかった胆汁酸は大腸内において水分を分泌させ、消化管運動を亢進します。

胆汁酸製剤（ウルソ®）の服用により、軟便や下痢の副作用を生じる理由はこのためです。

＜特徴＞
新規作用機序の下剤で、世界初の胆汁酸トランスポーター阻害剤です。日本では2018年4月から発売されています。

通常、成人には10mgを1日1回食前に服用します。最高用量は1日15mgです。

食前服用の理由は、胆汁酸が食事刺激により放出されることに関係します。

エロビキシバットが効果的に作用するには、胆汁酸が放出される前、つまり食前に服用しておく必要があるため、食前服用に設定されています。
治験においては朝食前投与でしたが、胆汁酸は昼食、夕食後にも分泌されるので、本剤は昼食、夕食前の投与でも朝食前投与と同様に十分な効果を示すと判断されています。

初回自発排便発現までの時間の中央値は5.2時間で、比較的短い時間で効果が得られます（IFより）。

また、初回投与後24時間以内の自発排便発現患者の割合において、本剤10mg群は85.5％で、プラセボ群に対し有意に高い割合を示しました（IFより）。

＜併用時に注意する薬＞
●胆汁酸製剤のウルソデオキシコール酸（商品名ウルソ）は、エロビキシバットの胆汁酸トランスポーター(IBAT)阻害作用により、胆汁酸製剤の再吸収が阻害されて効果が弱くなるおそれがあります。

●コレスチラミン（商品名クエストラン）、コレスチミド（商品名コレバイン）は胆汁酸を吸着するため、エロビキシバットの作用が減弱するおそれがあります。

●エロビキシバットのP-糖蛋白質阻害作用により、ジゴキシン、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩（商品名プラザキサ）の薬剤の血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがあります。

ナルデメジン（商品名スインプロイク）

＜適応＞
オピオイド誘発性便秘症
☆通常の便秘症には適応がないことに注意！

＜作用機序＞
オピオイドは「中枢のμオピオイド受容体」に作用することで鎮痛作用を発揮する一方で、「消化管の末梢μオピオイド受容体」に結合すると便秘を起こしやすくなります。

ナルデメジンは、便秘症に関わる消化管の末梢μオピオイド受容体に結合してオピオイド鎮痛薬と拮抗することにより、オピオイド誘発性便秘症（opioid-induced constipation：OIC）を改善します。

＜特徴＞
日本発の、オピオイド誘発性便秘症を改善する新しい作用機序の薬剤です。

承認用量では、消化管の末梢μオピオイド受容体の作用は阻害しますが、血液脳関門の透過性が極めて低いため、中枢μオピオイド受容体の作用は阻害しにくいという特徴があります。

つまり、オピオイドの鎮痛作用を邪魔することは（ほとんど）なく、副作用の便秘症を改善することができるということです。

なお、オピオイドの投与を中止する場合は、本剤の投与も中止することを忘れないようにしましょう。

作用発現時間に関するデータは見つかりませんでした。

そもそもオピオイドとは？

オピオイド（opioid）とは、麻薬性鎮痛薬やその関連合成鎮痛薬などのアルカロイドおよびモルヒネ様活性を有する内因性または合成ペプチド類の総称です（がん疼痛の薬物療法に関するガイドラインより）。

オピオイドの種類には、
モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、コデイン、トラマドール、ペンタゾシン、ブプレノルフィンなどがあります。

オピオイド鎮痛薬は、主に中等度～高度の疼痛管理に広く用いられ、特にがん疼痛治療では中心的役割を果たしています。

しかし、多くの副作用が鎮痛効果達成や治療継続の障害となっており、なかでも便秘はオピオイド鎮痛薬治療を受けている患者の40～80％に認められ、耐性が生じにくく疼痛管理の妨げとなっていました（IFより）。

ナルデメジン（商品名スインプロイク）は、オピオイド鎮痛薬の有用性を高めることが期待できる薬剤と言えそうです。

PEG製剤（商品名モビコール配合内用剤）

＜適応＞
慢性便秘症

＜作用機序＞
本剤はポリエチレングリコール（PEG）であるマクロゴール4000と電解質を配合した製剤です。
マクロゴール4000は経口摂取してもほとんど吸収されず、本剤は主にマクロゴール4000により高い浸透圧効果を有し、消化管内に水分を保持することで、用量依存的に便の排出を促進します（添付文書より）。

＜特徴＞
2018年11月から発売され、国内初のポリエチレングリコール製剤です。

本品はマクロゴール4000と電解質（塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カリウム）を含有する粉末製剤で、1包あたりコップ1/3程度（約60mL）の水に溶解して服用します。

2歳以上の小児から成人にまで使用でき、幅広い年齢層に処方できるのが特徴です。
適宜増減可能ですが、増量は2日以上の間隔をあけて行います。

海外のガイドラインでは、英国のNICE ガイドライン（2010 年）に小児便秘症に対してポリエチレングリコール製剤をファーストラインとして使用することが記載されています。
また、北米小児栄養消化器肝臓学会及び欧州小児栄養消化器肝臓学会のガイドライン（2014 年）でも、小児便秘症治療にポリエチレングリコール製剤を用いることが推奨されています（IFより）。

作用発現時間に関するデータは見つかりませんでした。

LDとHD製剤があり　LD２包＝HD１包　に相当します。
HDの製造販売承認は2021年1月に取得し、まだ発売はされていない様子です（2021年6月）

参考：本剤の用法用量